Adjuvan Hormonal Tedavi ve Radyoterapi: Prostat Kanserinde Kombine Yaklaşım Etkili mi?

❓ Adjuvan tedavi nedir?

Adjuvan tedavi, prostat kanseri ameliyatı ya da radyoterapisi sonrası uygulanan tamamlayıcı bir yaklaşımdır. Amaç, görünürde olmayan mikroskobik hastalıkların ortadan kaldırılması ve kanserin tekrar etme (nüks) riskinin azaltılmasıdır.

🧪 Bilimsel veriler ne diyor?

🔹 RTOG 85-31 Çalışması

RTOG 85-31 çalışması, olumsuz prognostik özelliklere sahip prostat kanseri hastalarında, definitif radyoterapiye (RT) ek olarak adjuvan androjen baskılama tedavisinin (ADT) etkinliğini değerlendiren bir Faz III klinik araştırmadır.

1987 ile 1992 yılları arasında yürütülen bu çalışmaya, klinik olarak T3 evresinde olan veya bölgesel lenf nodu tutulumu bulunan hastalar dahil edilmiştir. Ayrıca, prostat kapsülünü aşan veya seminal vezikül invazyonu gösteren ve bu nedenle prostatektomi sonrası adjuvan tedaviye ihtiyaç duyan hastalar da çalışmaya katılmıştır. Toplamda 977 hasta rastgele iki gruba ayrılmıştır:

RT + Adjuvan ADT Grubu (Arm I): Bu gruptaki hastalara, RT’nin son haftasında başlayarak süresiz veya hastalık progresyonuna kadar devam eden goserelin (bir LHRH agonisti) tedavisi uygulanmıştır.
Sadece RT Grubu (Arm II): Bu gruptaki hastalar, yalnızca RT almış ve hastalık nüksü durumunda goserelin tedavisine başlanmıştır.

Sonuçlar: Ortalama 7,6 yıllık takip süresi sonunda elde edilen bulgular şunlardır:

10 Yıllık Genel Sağkalım: Adjuvan ADT alan grupta %49, sadece RT alan grupta %39 olarak saptanmıştır (p = 0,002).PubMed
10 Yıllık Lokal Başarısızlık Oranı: Adjuvan ADT grubunda %23, RT grubunda %38 olarak bulunmuştur (p < 0,0001).
10 Yıllık Uzak Metastaz İnsidansı: Adjuvan ADT grubunda %24, RT grubunda %39 olarak gözlenmiştir (p < 0,001).
10 Yıllık Hastalığa Özgü Mortalite: Adjuvan ADT grubunda %16, RT grubunda %22 olarak kaydedilmiştir (p = 0,0052).

Değerlendirme: RTOG 85-31 çalışmasının uzun dönem sonuçları, olumsuz prognostik faktörlere sahip prostat kanseri hastalarında, definitif radyoterapiye eklenen uzun süreli adjuvan androjen baskılama tedavisinin, genel sağkalım, lokal kontrol ve uzak metastazların önlenmesi açısından anlamlı iyileşmeler sağladığını göstermektedir. Özellikle Gleason skoru 7-10 olan hastalarda bu tedavi yaklaşımının belirgin faydalar sunduğu belirtilmektedir. PubMed

Bu bulgular, yüksek riskli prostat kanseri hastalarının tedavisinde radyoterapi ile birlikte uzun süreli androjen baskılama tedavisinin standart bir yaklaşım olarak benimsenmesine katkı sağlamıştır.

Katılımcılar: T3N0M0 veya T1-2N1M0 evresindeki 977 hasta
Gruplar:
1. Sadece radyoterapi
2. Radyoterapi + adjuvan hormonal tedavi (Goserelin)

8 yıllık takipte sonuçlar:

Lokal kontrol, biyokimyasal nükssüzlük ve metastazsız sağkalım: ADT grubunda daha iyi
Gleason skoru 8–10 olan hastalarda bu fayda daha belirgin
Ancak 5 yıllık genel sağkalımda fark yok: Her iki grupta da %72, 10 yıllık sonuçlarda ADT grubu daha iyi

📚 Pilepich MV et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997

🔹 EORTC 22863 Çalışması

Yüksek metastatik risk taşıyan prostat kanseri hastalarında external radyoterapisi (EBRT) ile birlikte uzun süreli androjen baskılama tedavisinin (ADT) etkinliğini değerlendiren faz III randomize bir klinik araştırmadır. 1987 ile 1995 yılları arasında yürütülen bu çalışmaya, T1-2 evresinde WHO histolojik derece 3 veya T3-4 evresinde herhangi bir histolojik dereceye sahip, yeni teşhis edilmiş 415 hasta dahil edilmiştir.PubMed+1PubMed+1

Tedavi Kolları:

Sadece Radyoterapi (RT): Pelvik bölgeye 50 Gy’lik bir doz uygulanmış ve ardından prostat ve seminal veziküllere ek 20 Gy’lik bir boost dozu verilmiştir.
Radyoterapi + Androjen Baskılama Tedavisi (ADT): Radyoterapiye ek olarak, tedavinin ilk gününden başlayarak 3 yıl boyunca LHRH agonisti olan goserelin asetat (3,6 mg, 4 haftada bir subkutan) uygulanmıştır. Ayrıca, ilk goserelin enjeksiyonundan bir hafta önce başlayarak 1 ay boyunca günde üç kez 50 mg oral siproteron asetat verilmiştir.Bulletin of Urooncology+1PubMed+1

Sonuçlar:

10 Yıllık Hastalıksız Sağkalım: Sadece radyoterapi alan grupta %22,7 iken, kombine tedavi grubunda %47,7 olarak saptanmıştır (HR: 0,42; p<0,0001).EORTC+2PubMed+2Bulletin of Urooncology+2
10 Yıllık Genel Sağkalım: Radyoterapi grubunda %39,8, kombine tedavi grubunda ise %58,1 olarak bulunmuştur (HR: 0,60; p=0,0004).PubMed+2Bulletin of Urooncology+2EORTC+2
10 Yıllık Prostat Kanserine Özgü Mortalite: Radyoterapi grubunda %30,4, kombine tedavi grubunda ise %10,3 olarak tespit edilmiştir (HR: 0,38; p<0,0001).

Çalışmanın uzun dönem sonuçları, yüksek metastatik risk taşıyan prostat kanseri hastalarında radyoterapiye eklenen uzun süreli androjen baskılama tedavisinin, hastalıksız ve genel sağkalımı anlamlı derecede iyileştirdiğini göstermektedir. Ayrıca, bu kombine tedavinin geç dönem kardiyovasküler toksisiteyi artırmadığı belirtilmiştir.

Bu bulgular, lokal ileri evre prostat kanseri tedavisinde radyoterapi ile birlikte uzun süreli androjen baskılama tedavisinin standart bir yaklaşım olarak benimsenmesine katkı sağlamıştır.

Özetle:

Gruplar: Radyoterapi + 3 yıl Goserelin versus Radyoterapi

5 yıllık sonuçlar:

Genel sağkalım: %79 vs %62
Hastalıksız sağkalım: %85 vs %48
Lokal kontrol: %97 vs %79

📚 Bolla M et al., N Engl J Med. 2002

🔹 Orşiektomi (testis çıkarılması) karşılaştırması

Radyoterapi + orşiektomi vs sadece radyoterapi
Klinik progresyon: %31 vs %61
Genel ölüm oranı: %38 vs %61
Kanser spesifik mortalite: fark yok

📚 Brundage M et al., J Clin Oncol. 2006

🔹 EORTC 30891 (Geç vs Erken ADT Başlangıcı)

EORTC 30891 çalışması, küratif amaçlı lokal tedaviye uygun olmayan, asemptomatik, lokalize veya lokal ileri evre prostat kanseri (T0-4 N0-2 M0) tanısı almış hastalarda, androjen yoksunluk tedavisinin (AYT) hemen başlanmasının mı yoksa semptomatik hastalık progresyonu veya ciddi komplikasyonların ortaya çıkmasına kadar ertelenmesinin mi daha etkili olduğunu değerlendiren bir faz III randomize klinik çalışmadır. PubMed+4EORTC+4PubMed+4

Çalışma Tasarımı ve Katılımcılar: Toplamda 985 hasta rastgele iki gruba ayrılmıştır:

Erken AYT Grubu (n=493): Tanı sonrası hemen androjen yoksunluk tedavisine başlanmıştır.
Ertelenmiş AYT Grubu (n=492): Tedavi, hastalık semptomatik hale gelene veya ciddi komplikasyonlar gelişene kadar ertelenmiştir.

Sonuçlar: Ortalama 7.8 yıllık takip süresi boyunca elde edilen bulgular şunlardır:

Genel Sağkalım: Erken tedavi grubunda genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir (risk oranı: 1.25; %95 güven aralığı: 1.05-1.48). PubMed+1ResearchGate+1
Prostat Kanserine Özgü Sağkalım: Her iki grup arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır.
Semptom Gelişimi: Ertelenmiş tedavi grubunda, hastaların %25.6’sı hiç tedavi almadan yaşamını sürdürmüş ve bu hastaların %44’ü prostat kanseri dışı nedenlerle hayatını kaybetmiştir.

Değerlendirme: EORTC 30891 çalışmasının sonuçları, hemen başlanan androjen yoksunluk tedavisinin genel sağkalımı bir miktar artırabileceğini, ancak prostat kanserine bağlı ölüm oranlarını veya semptomsuz yaşam süresini anlamlı derecede etkilemediğini göstermektedir. Bu bulgular, yaşam boyu sürecek androjen yoksunluk tedavisinin yan etkileri ve yaşam kalitesi üzerindeki olası olumsuz etkileri göz önüne alındığında, tedavi zamanlamasının hasta bazında dikkatlice değerlendirilmesi gerektiğini vurgulamaktadır.

Özetle:

Erken hormonal tedavi genel sağkalımı artırdı
PSA >8 ve ikilenme zamanı <12 ay olanlarda, ölüm riski 7.5 kat arttı

📚 Studer UE et al., Eur Urol. 2013

🔬 Radyoterapi alanında doz ve alan tartışmaları

Pisansky ve ark. 2019 yılında yayınladığı çalışma, lokal ileri evre prostat kanseri tedavisinde radyoterapi ve hormonal tedavinin etkinliklerini karşılaştırmıştır. Bu çalışmada, özellikle pelvik bölgeye uygulanan radyoterapinin kapsamı ve hormonal tedavinin zamanlaması üzerine odaklanılmıştır.

Çalışmada, beklenen lenf nodu metastazı %15 civarında olan hastalar dört gruba ayrılmıştır:

Tüm pelvise radyoterapi + neoadjuvan ve eşzamanlı hormonal tedavi: Bu grupta, pelvik bölgedeki lenf nodları ve prostat dokusuna radyoterapi uygulanmış ve tedavi öncesi (neoadjuvan) ile tedavi sırasında (eşzamanlı) hormonal tedavi verilmiştir.
Sadece prostata radyoterapi + neoadjuvan ve eşzamanlı hormonal tedavi: Bu grupta, yalnızca prostat dokusuna radyoterapi uygulanmış ve benzer şekilde neoadjuvan ve eşzamanlı hormonal tedavi uygulanmıştır.
Tüm pelvise radyoterapi + adjuvan hormonal tedavi: Pelvik bölgedeki lenf nodları ve prostat dokusuna radyoterapi uygulanmış, ancak hormonal tedavi radyoterapi sonrasında (adjuvan) başlatılmıştır.
Sadece prostata radyoterapi + adjuvan hormonal tedavi: Yalnızca prostat dokusuna radyoterapi uygulanmış ve hormonal tedavi radyoterapi sonrasında başlatılmıştır.

Başlangıç analizleri, tüm pelvise uygulanan radyoterapinin, sadece prostata uygulanan radyoterapiye kıyasla progresyonsuz sağkalımda iyileşme sağladığını göstermiştir. Ayrıca, neoadjuvan ve eşzamanlı hormonal tedavi ile adjuvan hormonal tedavi arasında belirgin bir fark olmadığı saptanmıştır. Bu bulgular, lokal ileri evre prostat kanseri tedavisinde pelvik bölgeye genişletilmiş radyoterapinin ve hormonal tedavinin zamanlamasının önemli olduğunu vurgulamaktadır.

Özetle:

Prostat dokusu + pelvik nodlara radyoterapi uygulananlarda progresyonsuz sağkalım daha iyiydi.
Neoadjuvan + eşzamanlı ya da adjuvan ADT arasında fark görülmedi.

🔹 TAP 32 Çalışması

TAP 32 çalışması, lokal ileri evre T3-4 veya pT3 N0 M0 evresindeki prostat kanseri hastalarında radyoterapi ve hormonal tedavinin etkinliğini değerlendiren bir araştırmadır. Bu çalışmada, 273 hasta iki gruba ayrılmıştır:

Sadece LHRH agonisti (Leuprorelin) alan grup: Bu gruptaki hastalara hormonal tedavi uygulanmıştır.
LHRH agonisti ile birlikte radyoterapi alan grup: Bu gruptaki hastalara hem hormonal tedavi hem de 70 Gy prostata ve 48 Gy pelvik lenf nodlarına radyoterapi uygulanmıştır.

Ortalama 67 aylık takip süresi sonunda elde edilen sonuçlar şu şekildedir:

5 yıllık hastalıksız sağkalım: Radyoterapi ve hormonal tedavi kombinasyonu alan grupta %74, sadece hormonal tedavi alan grupta %40 olarak bulunmuştur.
Metastazsız sağkalım: Kombinasyon tedavisi alan grupta %83, sadece hormonal tedavi alan grupta %56 olarak saptanmıştır.
Lokal progresyonsuz sağkalım: Kombinasyon tedavisi alan grupta %97, sadece hormonal tedavi alan grupta %77 olarak gözlenmiştir.

Bu sonuçlar, lokal ileri evre prostat kanseri hastalarında radyoterapiye eklenen uzun süreli androjen baskılama tedavisinin, hastalığın lokal kontrolünde, biyokimyasal nüks ve metastazsız sağkalımda belirgin iyileşmeler sağladığını göstermektedir. Bu nedenle, bu hasta grubunda radyoterapi ile birlikte hormonal tedavinin uzun süreli uygulanması önerilmektedir.

📚 Yokoyama K et al., Jpn J Clin Oncol. 2005

💥 Radyoterapi + Brakiterapi Etkisi

ASCENDE-RT Çalışması (Oh ve ark., 2023):

ASCENDE-RT (Androgen Suppression Combined with Elective Nodal and Dose Escalated Radiation Therapy) çalışması, orta ve yüksek riskli prostat kanseri hastalarında iki farklı doz artırımı yöntemini karşılaştıran randomize bir klinik araştırmadır. Bu çalışma, düşük doz hızında brakiterapi (LDR-PB) ile doz artırımlı eksternal ışın radyoterapisi (DE-EBRT) arasındaki etkinlik ve yan etkileri değerlendirmeyi amaçlamaktadır.

Çalışma Tasarımı: Toplamda 398 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Tüm hastalar, 12 ay boyunca androjen yoksunluk tedavisi (ADT) ve 46 Gy’lik pelvik radyoterapi almıştır. Ardından, hastalar iki gruba ayrılmıştır:

DE-EBRT Grubu: Bu grup, ek olarak 32 Gy’lik doz artırımlı eksternal ışın radyoterapisi almıştır.
LDR-PB Grubu: Bu gruba ise, ek olarak 115 Gy’lik düşük doz hızında brakiterapi uygulanmıştır.

Sonuçlar:

Biyokimyasal Progresyonsuz Sağkalım: 10 yıllık takip süresince, LDR-PB grubunda biyokimyasal progresyonsuz sağkalım oranı %85 iken, DE-EBRT grubunda bu oran %67 olarak bulunmuştur. Bu, LDR-PB yönteminin biyokimyasal progresyon riskini yarıya indirdiğini göstermektedir.
Uzak Metastaz ve Genel Sağkalım: Her iki grup arasında 10 yıllık uzak metastaz ve genel sağkalım oranlarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır.
Yan Etkiler: LDR-PB grubunda, DE-EBRT grubuna kıyasla daha yüksek oranda genitoüriner (GU) ve gastrointestinal (GI) morbidite gözlenmiştir. Özellikle, 5 yıllık takipte LDR-PB grubunda %18.4 oranında grade 3 GU yan etkileri rapor edilirken, DE-EBRT grubunda bu oran %5.2’dir.

Sonuç: ASCENDE-RT çalışması, LDR-PB yönteminin biyokimyasal progresyonsuz sağkalım açısından DE-EBRT’ye üstün olduğunu göstermektedir. Ancak, LDR-PB ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek oranda GU ve GI yan etkileri bildirilmiştir. Bu nedenle, tedavi seçimi yapılırken hem etkinlik hem de yan etki profili dikkate alınmalıdır.

📌 EAU Kılavuzu ve Öneriler

EAU (Avrupa Üroloji Derneği) 2023 kılavuzlarına göre:

✅ Lokal ileri evre (T3/T4) ve N0 hastalarda:

Radyoterapi + uzun dönem (2-3 yıl) androjen baskılama tedavisi önerilir
Yaşam beklentisi >10 yıl olan hastalarda, brakiterapi eklenmesi de uygun görülür
Hormon tedavisi tek başına verilmemelidir – radyoterapi ile kombine edilmelidir

📚 Gillessen et al., EAU Guidelines 2020-2023

📌 Özetle:

Lokal ileri evre prostat kanserinde radyoterapiye eklenen hormon tedavisi, hem kanserin nüks etmesini önler, hem de sağkalımı artırır. Bu faydalar, özellikle Gleason skoru yüksek olan ve mikroskobik yayılım riski bulunan hastalarda daha belirgindir.

⏳ Hormon tedavisinin süresi kişiye özel belirlenmeli, genellikle 18-36 ay önerilmektedir.
📈 Radyoterapi dozlarının yükseltilmesi (76–78 Gy) biyokimyasal kontrolü iyileştirebilir.

💬 Sizin için uygun tedavi kombinasyonunu belirlemek üzere, radyoterapi sonrası hormon tedavisi ihtiyacınızı birlikte değerlendirebiliriz. Randevu almak için bizimle iletişime geçin.